Prof. Nazzareno Galiè, Dott.ssa Alessandra Manes, Dott. Massimiliano Palazzini, Dott. Enri Leci Insitituto di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna

La ipertensione arteriosa polmonare è una nota complicanza delle malattie del tessuto connettivo come la Sclerosi Sistemica (SSc) ,(1) il lupus eritematoso sistemico, la connettivite mista e, più raramente, l’artrite reumatoide, la dermatomiosite e la sindrome di Sjögren. I dati epidemiologici derivati dai registri nazionali indicano che la ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo rappresenta la forma più frequente di ipertensione arteriosa polmonare dopo la forma idiopatica.(2, 3)

La Sclerosi Sistemica, particolarmente nella sua variante limitata (sindrome CREST), rappresenta la principale malattia del tessuto connettivo associata a ipertensione arteriosa polmonare. Nelle maggiori casistiche di pazienti affetti da SSc, la prevalenza emodinamicamente confermata di ipertensione arteriosa polmonare  varia  tra il 7 e il 12%.(1, 4) 

In questi pazienti, l’ipertensione polmonare può essere associata alla  fibrosi interstiziale oppure può rappresentare l’espressione  di un’arteriopatia polmonare isolata. Inoltre, può essere dovuta a patologie del cuore sinistro che determinano ipertensione venosa polmonare. È essenziale definire con accuratezza qual è il meccanismo fisiopatologico alla base dell’aumento dei valori di pressione polmonare in quanto ciò è determinante ai fini della strategia terapeutica.

Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo le alterazioni istopatologiche sono generalmente indistinguibili da quelle che si riscontrano nella ipertensione arteriosa polmonare idiopatica anche se è stato segnalato più frequentemente il coinvolgimento del distretto venoso.(5) Non sono noti i meccanismi fisiopatologici responsabili dello sviluppo di ipertensione arteriosa polmonare nei pazienti affetti da malattie del tessuto connettivo. La presenza di anticorpi antinucleo, fattore reumatoide, immunoglobuline G e depositi di frazioni del complemento nella parete polmonare dei vasi polmonari suggerisce il coinvolgimento di  meccanismi  immunologici.

Rispetto ai pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, i pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo sono principalmente di sesso femminile (rapporto donne/uomini 4:1), hanno un’età media più elevata (età media alla diagnosi: 66 anni), possono presentare patologie concomitanti (fibrosi polmonare, malattie del cuore sinistro) e hanno una prognosi peggiore.(1) Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare associata a Sclerosi Sistemica (SSc) il rischio di morte è consistentemente superiore (2.9 volte)  rispetto ai pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica(6) mentre i parametri predittori di prognosi sono gli stessi (pressione atriale destra e l’indice cardiaco). I sintomi e la presentazione clinica sono molto simili a quelli della ipertensione arteriosa polmonare idiopatica e talvolta,  in pazienti che si ritenevano affetti da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, viene formulata una diagnosi di ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo solo dopo test di screening immunologico.

La tomografia computerizzata del torace ad alta risoluzione è utile per valutare la presenza di una patologia interstiziale polmonare associata. Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a SSc è frequente documentare una riduzione isolata della diffusione di monossido di carbonio (DL_CO) nei test di funzione respiratoria.

E’ raccomandata l’esecuzione di uno screening ecocardiografico annuale per verificare la presenza di ipertensione polmonare in tutti i pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (SSc)  anche se asintomatici mentre, nelle altre malattie del tessuto connettivo, l’ecocardiogramma è raccomandato solo in presenza di sintomi. Tuttavia, il rapporto costo/efficacia di tale strategia non è chiaro e potrebbe essere sufficiente eseguire uno studio ecocardiografico mirato esclusivamente ai pazienti sintomatici.

Come nelle altre forme di ipertensione arteriosa polmonare, il cateterismo cardiaco destro è raccomandato in tutti i casi di sospetta ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo per confermare la diagnosi, determinare la severità ed escludere patologie del cuore sinistro. Il cateterismo cardiaco destro è obbligatorio se viene considerata la possibilità di intraprendere una terapia specifica.  La percentuale di responder al test  acuto di vasoreattività polmonare effettuato con l’ossido nitrico è molto inferiore rispetto alla ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.(7) 

Il trattamento dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo è più complesso rispetto a quello dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica. La terapia immunosoppressiva, rappresentata dall’associazione di steroidi e ciclofosfamide, può determinare effetti clinici favorevoli nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare associata a lupus eritematoso sistemico o a connettivite mista.(8)

Rispetto ai pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, una risposta favorevole a lungo termine al trattamento con farmaci calcio-antagonisti nei pazienti vasoreattivi viene documentata meno frequentemente. Inoltre, non è ben definito il rapporto rischio/beneficio della terapia anticoagulante orale.

L’algoritmo terapeutico dei pazienti con malattie del tessuto connettivo e ipertensione arteriosa polmonare deve rispecchiare quello proposto per la ipertensione arteriosa polmonare idiopatica. Questa raccomandazione si basa sul fatto che i pazienti con malattie del tessuto connettivo sono stati inclusi nella maggior parte dei principali studi farmacologici che hanno determinato l’approvazione ufficiale della terapia per la ipertensione arteriosa polmonare, compresi quelli relativi alla terapia di combinazione.

Negli studi farmacologici finalizzati ad analizzare gli effetti di bosentan,(9) sitaxentan,(10) sildenafil(11) e treprostinil sottocute(12) l’analisi dei sottogruppi ha documentato effetti favorevoli nei pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (SSc). In alcuni di questi studi l’entità della risposta nel sottogruppo di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare associata a malattie del tessuto connettivo è risultata inferiore rispetto alla ipertensione arteriosa polmonare idiopatica.

In uno studio farmacologico di 3 mesi condotto in pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (SSc)  è stato documentato che il trattamento con epoprostenolo per via endovenosa continua determina un miglioramento della capacità di esercizio, dei sintomi e dei parametri emodinamici. (13) Tuttavia, dati derivanti da valutazioni retrospettive documentano che l’epoprostenolo per via endovenosa continua determina effetti prognostici più favorevoli nella ipertensione arteriosa polmonare idiopatica rispetto alla ipertensione arteriosa polmonare associata a SSc. La presenza di una malattie del tessuto connettivo non rappresenta una controindicazione al trapianto polmonare, qualora i trattamenti medici non siano efficaci.

1.    Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J, Black CM, Coghlan JG. Prevalence and outcome in systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003;62(11):1088-1093.

2.    Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G. Pulmonary arterial hypertension in France: Results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(9):1023-1030.

3.    Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L, Stewart S. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007;30(1):104-109.

4.    Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Kahan A, Cabane J, Frances C, Launay D, Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P, Humbert M. Early detection of pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis: A French nationwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52 : 37  92 - 3800.

5.    Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Sanchez O, Simonneau G, Muller KM, Capron F. Fibrous remodeling of the pulmonary venous system in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases. Hum Pathol 2007;38(6):893-902.

6.    Kawut SM, Taichman DB, Archer-Chicko CL, Palevsky HI, Kimmel SE. Hemodynamics and survival in patients with pulmonary arterial hypertension related to systemic sclerosis. Chest 2003;123(2):344-350.

7.    Sitbon O, Humbert M, Jais X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia G, Parent F, Herve P, Simonneau G. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005;111(23):3105-3111.

8.    Jais X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum 2008;58(2):521-531.

9.    Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002;346(12):896-903.

10.    Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Langleben D, McLaughlin VV, Oudiz RJ, Robbins IM, Seibold JR, Shapiro S, Tapson VF, Barst RJ. Selective endothelin A receptor antagonism with sitaxsentan for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Ann Rheum Dis 2007;66(11):1467-1472.

11.    Badesch DB, Hill NS, Burgess G, Rubin LJ, Barst RJ, Galie N, Simonneau G. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. J Rheumatol 2007;34(12):2417-2422.

12.    Oudiz R, Schilz R, Barst R, Galie N, Rich S, Rubin L, Simonneau G, on behalf of the Treprostinil Study Group. Treprostinil, a prostacyclin analogue, in pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Chest 2004;in press.

13.    Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wigley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill NS, Langleben D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM, Shapiro S, Medsger TA, Jr. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial [see comments]. Ann Intern Med 2000;132(6):425-434.