Dott.ssa Franca Adelina Anna Storino UO Reumatologia Ospedale di Massa

Ripetuti episodi ischemici possono portare con il tempo a danno microvascolare stabile, determinando ulcere distrofiche specie delle falangi distali delle mani sino a rari casi di gangrena digitale massiva.

Le ulcere vascolari sono una complicanza comunemente osservabile nella Sclerosi Sistemica (SSc), di non facile trattamento, e possono ulteriormente complicarsi con infezioni, per cui talora è necessario ricorrere anche all’amputazione delle dita.

E' importante pertanto individuare i pazienti a rischio di sviluppare ulcere digitali in modo da poter iniziare un trattamento preventivo di queste complicanze. La prevenzione si può attuare sia mediante interventi farmacologici che non farmacologici: per esempio modificando lo stile di vita (con astensione dal fumo di sigaretta e della assunzione di caffeina che aggravano la vasocostrizione favorendo la comparsa di ulcere); evitando  l'assunzione di farmaci decongestionanti nasali che determinano vasospasmo; cercando di non esporsi al freddo per lunghi periodi, utilizzando sempre indumenti adeguati.

L’obiettivo primario della terapia farmacologica è quello di prevenire l’insorgenza di nuove ulcere digitali e di danni vascolari che conducono a fibrosi tissutale e si avvale principalmente della somministrazione di farmaci vasodilatatori in grado di ridurre il numero e la severità degli episodi di Fenomeno di Raynaud. La risposta a questi farmaci, tuttavia, spesso è insufficiente e varia da un soggetto all’altro e per tali motivi si preferisce ricorrere all'uso di terapie combinate.

Come già accennato i farmaci impiegati agiscono determinando vasodilatazione, con varie modalità, sia mediante prevenzione o blocco della vasocostrizione (per es. Calcioantagonisti, ACE Inibitori o Sartanici, vasodilatatori diretti come la Doxazosina), sia con azione emoreologica, mediante riduzione della viscosità ematica (Pentossifillina), sia inibendo l’aggregazione delle piastrine (Aspirina, Cilostazolo). Le Prostaglandine sono invece di impiego prevalentemente endovenoso e possiedono un'azione sia vasodilatatrice che antiaggregante.

Tra i vasodilatatori più frequentemente utilizzati, i Calcio-antagonisti hanno dimostrato di essere in grado di ridurre sia la frequenza che la severità degli episodi ischemici: tra questi la Nifedipina (8), utilizzata al dosaggio di 10/20 mg per 3/4 volte al giorno,  si è dimostrata efficace anche sulle complicanze del fenomeno di Raynaud (alterazioni trofiche ed ulcerazioni).

Altri Calcio-antagonisti risultati efficaci sono l’ Amlodipina, (9), il Diltiazem (10, 11), la Felodipina (12), e l’ Isradipina.

Risultati più contrastanti sono stati invece ottenuti con l'impiego di Nicardipina (13, 14) e Nisoldipina (15, 16).  Altri farmaci ad azione vasodilatatoria e quindi potenzialmente utili  nella Sclerosi Sistemica (SSc)   sono i simpaticolitici (Prazosin), gli antagonisti del recettore dell’Angiotensina 2 (Losartan), gli inibitori selettivi del reuptake della Serotonina (Fluoxetina), la Nitroglicerina e i Nitroderivati. Questi ultimi possono essere assunti per via transcutanea (cerotti), applicati in zone cutanee poco sclerotiche per ottimizzarne l'assorbimento e quindi non sulle dita o sul dorso delle mani, bensì a livello degli avambracci o del tronco. La dose massima tollerata è da individualizzare sulla base delle variazioni della Pressione Arteriosa e della comparsa di eventuali effetti collaterali indesiderati.

Man mano che sono aumentate nel corso degli anni le conoscenze sulla patogenesi della Sclerosi Sistemica (SSc)   è stato possibile disporre di ulteriori approcci terapeutici: uno di questi è rappresentato  dall’impiego del Bosentan, farmaco già impiegato nella terapia della Ipertensione Polmonare sclerodermica, che, in quanto antagonista recettoriale dell’endotelina 1, si è dimostrato efficace anche nella prevenzione di nuove ulcere digitali (17). Altre sostanze più di recente proposte sono farmaci ad azione antiossidante, tra questi la N-AcetilCisteina (NAC) e la Carnitina: in particolare la NAC, dotata di effetto vasodilatatore, ha evidenziato, utilizzata per infusione venosa, un miglioramento del Fenomeno di Raynaud ed una riduzione delle ulcere acrali (18, 19).

Le Prostaglandine derivano il loro nome dal fatto che per la prima volta sono state individuate nel liquido seminale. Sono considerati ormoni ad azione locale, prodotti a livello delle membrane cellulari di quasi tutti gli organi del corpo, a partire dall'acido arachidonico mediante l'azione enzimatica della cicloossigenasi, la quale agendo sugli acidi grassi delle membrane cellulari trasforma l'acido arachidonico nella Prostaglandina Endoperossido (PGG2) che a sua volta viene convertita in PGH2. Quest'ultima viene ulteriormente trasformata enzimaticamente in tre prodotti: il Trombossano (che si trova soprattutto nelle piastrine e determina aggregazione piastrinica e vasocostrizione); le Prostaglandine ( che si ritrovano in molti organi ed esercitano diverse azioni di controllo sul tono e sulla permeabilità vascolare); la Prostaciclina o PGI2  (che viene sintetizzata prevalentemente dalle cellule endoteliali e, con effetti opposti al trombossano, inibisce l'aggregazione piastrinica e determina vasodilatazione).

I Prostanoidi impiegati nella terapia della Sclerosi Sistemica (SSc)   sono farmaci analoghi della Prostaciclina naturale (PGI2); molto utilizzato nella pratica clinica è l'Iloprost, un analogo sintetico,  che, a differenza delle altre Prostacicline possiede una emivita più prolungata (30 minuti rispetto ai 3 minuti della PGI2) ed  una maggiore stabilità in soluzione.

Tale farmaco presenta molteplici meccanismi d'azione: azione vasodilatatrice ed antiaggregante, blocco della migrazione dei leucociti, riduzione dell’espressione di alcune molecole di adesione e protezione dal danno endoteliale attraverso la riduzione del rilascio dei radicali liberi dell’ossigeno. L'Iloprost, pertanto, è in grado di migliorare il flusso ematico a livello del microcircolo, esercitando un effetto protettivo sull' endotelio; trova inoltre una ulteriore rilevante utilità nella terapia della Sclerosi Sistemica (SSc)   in quanto  dimostratosi in grado di determinare una quasi normalizzazione del fattore di crescita del tessuto connettivo, importante fattore causale della fibrosi connettivale tipica di tale patologia.

Nella pratica clinica l' Iloprost viene impiegato nella terapia dei pazienti affetti da Fenomeno di Raynaud secondario a Sclerosi Sistemica (SSc)  , sia nella variante ‘diffusa’ che nella variante cutanea ‘limitata’ e che presentano numerosi episodi nell'arco della giornata nei mesi invernali, oppure che presentano lesioni trofiche digitali (20). L'Iloprost è indicato anche in altre patologie ischemiche extra sclerodermiche quali l'Arteriopatia Obliterante Periferica, il Morbo di Burger, l' Ipertensione Polmonare. L’ Iloprost viene somministrato per via endovenosa, essendo la via inalatoria riservata al trattamento dell' ipertensione polmonare, con un'infusione della durata di almeno 6 ore.

Secondo lo schema posologico approvato dalle autorità regolatorie, l' Iloprost deve essere infuso a una velocità compresa tra  0,5 e 2 ng/Kg/min, aumentando la velocità di infusione, ogni 30 minuti, fino a 2 ng/Kg/min o al massimo dosaggio tollerato. Tuttavia gli schemi terapeutici possono variare, sia per durata che per cadenza, a seconda della patologia trattata e della tollerabilità individuale del paziente.  In generale i pazienti traggono un consistente beneficio sia nella riduzione degli episodi di fenomeno di Raynaud che nella prevenzione e terapia di ulcere cutanee con un protocollo che prevede una dose carico di una infusione al dì per 5 giorni consecutivi, seguita da una terapia di mantenimento di una  infusione del farmaco ogni mese. Nella nostra esperienza, oltre a confermare la efficacia sopra ricordata, in diversi casi è stato anche possibile sospendere il trattamento nei mesi estivi. L'infusione viene solitamente effettuata mediante pompa peristaltica oppure mediante un comune deflussore con regolatore di flusso (21, 22).

Prima di iniziare il trattamento con Iloprost è necessario sottoporre il paziente a valutazione cardiologia (23) ed esame elettrocardiografico e rimandare l'assunzione di calcio antagonisti o altri farmaci ipotensivanti al termine dell'infusione per evitare rischi di ipotensione arteriosa. Durante l'infusione di Iloprost possono comparire diversi effetti collaterali: alcuni  più comuni come rash del volto e cefalea, altri possono comparire nel corso di infusioni prolungate: malessere, nausea, vomito, dolori crampiformi addominali, diarrea. Talora, nella sede di infusione, possono comparire arrossamento e dolore o, più raramente, un eritema striato superficiale lungo il decorso della vena sede d'infusione. Eventi meno comuni e rari: agitazione, riduzione od incremento dei valori pressori, tachicardia, aritmie, crisi anginose, irrequietezza, artralgie e reazioni allergiche. E’ importante sottolineare che, di norma, questi effetti collaterali scompaiono rapidamente alla sospensione della infusione e/o alla riduzione della dose somministrata.

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20) Iloprost treatment in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis and the quality of life: a new therapeutic protocol. Rheumatology (Oxford). 2006 Aug ;45(8):999-1004. Epub 2006 Feb 16 .

21) Mazzone A, Vezzoli M, Ottini E, Montagna M, Mazzucchelli I, Dal Canton A. A new method of iloprost administration without a peristaltic pump. Curr Ther Res 2000; 61: 452-9.

22) Arreghini M, Prudente P, Maglione W, Arnoldi S, tosi S, Marchesoni A. Tollerabilità, sicurezza ed efficacia del trattamento infusivo con iloprost senza pompa peristaltica in pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (SSc) . Reumatismo 2001; 53 (2): 140-4.

23) Colaci M, Sebastiani M, Giuggioli D, Manfredi A, Rossi R, Modena MG, Ferri C. Cardiovascular risk and prostanoids in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2008 Mar-Apr;26(2):333-6.